The viruses-Alzheimer´s Link Was Dismissed for Years -That´s Changing

Ruth Itzhaki, Professor Emeritus of Molecular Neurobiology at the University of Manchester and a Visiting Professorial Fellow, University of Oxford

For snart seks år siden skrev jeg en artikkel om «Forskning i tåkeheimen», i Morgenbladet (28.juli 2017). Jeg legger den inn her. De som synes det blir for langsomt kan hoppe direkte til «En kvinne i Manchester», en nærmere omtale av Ruth Itzhaki, en forsker som kanskje blir stående som en av de store i demensforskningen.

Forskning i tåkeheimen

Vi har kunnskapen, men vi har fortsatt ikke noen behandling som virker.

Store forventninger- større skuffelser

Den 23. november  2016 ble de skuffende resultatene fra et av de hittil største forsøkene rettet mot Alzheimers sykdom offentliggjort. Skuffende først og fremst for millioner av pasienter og pårørende, men også for det farmasøytiske firmaet Eli-Lilly et co. som hadde satset milliarder av dollar på noe de trodde skulle bli et terapeutisk gjennombrudd. Et halvår tidligere hadde man sett for seg store gevinster, men nå falt aksjene med 16 prosent.

Men dette var ikke den eneste skuffelsen i 2016. Et halvår tidligere hadde man fått resultatet av et annet stort behandlingsforsøk for Alzheimers sykdom. Den studien var finansiert og ledet av Pfizer, et annet av verdens største farmasøytiske foretak. Det var ingen målbar effekt av behandlingen. Etter vel tretti år med farmasøytiske forsøk har vi fortsatt ikke noen behandling som virker mot Alzheimers sykdom. Men kunnskap om sykdommen har vi hatt i over hundre år.

En spesiell form for demens eller en gammel kjent sykdom?

Vi begynner i Tübingen den 3. november 1906. Der tar vi del i den 37ende Syd-Vest Tyske konferansen for psykologer og psykiatere. Det er om lag nitti tilhørere i salen. En vel 40-årig foredragsholder har ordet. Han forteller om en kvinne Auguste D, som han har fulgt i noe over fem år. Hun var henvist til ham fordi hun i økende grad hadde blitt glemsk, sjalu og mistenksom, gikk hvileløs omkring i huset og var søvnløs og rastløs. Da vår foredragsholder møtte henne første gang var hun 51 år. Hun  kunne ikke lenger skrive ordentlig. Alle eiendeler samlet hun under sengen, sikker på at noen kom til å stjele dem fra henne. Foredragsholderen har møtt slike pasienter tidligere, men ikke så unge. Av journalnotatene fremgår det at man tror Auguste D. har åreforkalkning i hjernen. Diagnosen er fulgt av et spørsmålstegn. Etter fem år i sykehuset døde Auguste D. Familien ga tillatelse til at man undersøkte hennes hjerne, og foredragsholderen kan nå presentere tegninger av hjernevevet til Auguste D. slik de ser ut i mikroskopet. Han viser hvordan avleiringer av et spesielt materiale har konsentrert seg rundt nervecellene. Og avslutter med at dette kan være uttrykk for en spesiell sykdom i hjernebarken. En sykdom som manifesterer seg i ung alder. Men han er usikker.

Når han er ferdig er det stille i salen. Ingen stiller spørsmål eller kommenterer. I referatene fra møtet står det at innlegget var for langt til å være en kort presentasjon. Foredragsholderen publiserer sine funn noen måneder senere, men er fortsatt usikker på om han egentlig har oppdaget en ”ny” sykdom.

Mannen fra 1906 var neuroanatomen og psykiateren Alois Alzheimer. Han dør i desember 1915, fortsatt usikker på hva han egentlig har beskrevet. Man forstår hans tvil når man ser  tegningene av flekkene i hjernevevet sammen med åreforkalkningen og degenererte nerveceller.

Alzheimers sjef Emil Kraepelin, var ikke i tvil. Han er kjent som en av de store systematikerne i psykiatrien og ga tilstanden status som egen sykdom i den åttende utgaven av sin lærebok i psykiatri. Han kalte den Alzheimers Krankheit.

Amyloid – en markør for Alzheimer eller årsak til sykdom?

Åreforkalkning, som Alzheimer selv henviste til som en mulig diagnose for Auguste D., var kjent som patologisk begrep siden flere ti-år tidligere. Blant dem som studerte dette fenomenet finner vi blant andre Rudolf Virchow, cellepatologiens far. Han antydet også at inflammasjon eller betennelse måtte ha noe å si for utviklingen av arteriosklerose.  Rudolf Virchow hadde tidligere beskrevet de avleiringene som Alzheimer hadde funnet i hjernen, men også i andre organer som hadde vært  utsatt for langvarige betennelsessykdommer. Virchow oppfattet først flekkene som stivelse og kalte fenomenet amyloid. Få år senere forsto man at det var avleiringer med proteiner. Blant disse proteinene er pre-beta amyloid som inngår i de karakteristiske plakkene rundt nervecellene i hjernen til pasienter med Alzheimers sykdom, og i 1986 beskrev man et annet protein, TAU, (phosphorylisert til pTau) som dannet  sammenfiltrede floker i nervecellene. Nå fulgte en periode med genetiske oppdagelser. En meget sjelden form for Alzheimers sykdom er forårsaket av en mutasjon av et gen som koder for dannelsen av et forstadium til pre-beta amyloid (amyloid precursor protein APP). Men mutasjonen er så uvanlig at den ikke betyr mye som årsak for det store flertall av pasientene.  En annen genetisk polymorfi, apolipoprotein E4, har større utbredelse og er knyttet til en økt risiko for Alzheimers sykdom, men økningen er beskjeden. Dermed egner den seg dårlig til å lete etter enkeltindivider med risiko for sykdom.

Fra vaksinerte mus til vaksinerte mennesker

Det var museforskning som fikk fart på behandlingsforsøkene. Det ble utviklet stammer av transgene APP mus med høy risiko for opphopning av pre-beta amyloid i hjernen og i 1999 rapporterte man det første vellykkede vaksinasjonsforsøket av slike mus. De vaksinerte fikk mindre opphopning av amyloid. Basalforskning og dyreforsøk taler for at beta-amyloid proteinet er sentralt i Alzheimer mekanismen.  Etter hvert har man blitt meget dyktig til å forhindre Alzheimers sykdom hos mus, men de samme prinsippene fungerte bare ikke på mennesker

Bakgrunnen for forsøkene var å gi antistoffer  mot beta-amyloid eller forstadier til dette eller å få kroppen til å produsere egne antistoffer ved å vaksinere mot deler av molekylet. Slike forsøk har vist redusert nivå av beta-amyloid, og forandringer i hjernen,  men ikke uten bivirkninger. I et forsøk fikk seks prosent av deltakerne en alvorlig hjernehinnebetennelse.

”Barking up the wrong tree?”

Resultatene har fått mange forskere til å spørre om man er på villspor når man forsøker å påvirke pre beta amyloid og TAU. De som forsvarer forsøkene sier at behandlingsforsøkene kan ha vært gjennomført på individer som er kommet for langt i sykdomsprosessen og at det derfor er urimelig å vente noen effekt på symptomene. Andre mener at pre-beta amyloid og pTau bare er markører for en underliggende prosess. Forsøk på å manipulere disse markørene griper ikke inn i årsakskjeden. Talspersoner for denne retningen finner vi blant annet i Manchester i England. Her viste en forskergruppe at det var en sammenheng mellom herpes virus i hjernen og apoliprotein E4 hos pasienter med Alzheimers sykdom. Gruppen har også vist at det dannes pre-beta amyloid og pTau i cellekulturer som har vært utsatt for herpes virus og at dette kan hindres ved bruk av antivirus medisiner. Andre forskergrupper peker på fellestrekk mellom åreforkalkning og Alzheimers sykdom, og viser hvordan de to sykdomsgruppene er knyttet til de samme risikofaktorer. I så fall er vi tilbake til Alzheimers egen tvil om hva han egentlig hadde oppdaget. En tredje mulighet til de skuffende resultatene er at det kan være flere årsaker til det vi kaller Alzheimers sykdom. I så fall vil pasientgruppen som inngår i forsøkene være for heterogen til at vi kan påvise noen effekt av en spesifikk behandling.

Hvem setter dagsorden for forskningen?

All forskning handler om å prøve og feile, og å prøve på nytt. Hypoteser skal testes og om mulig falsifiseres for at man skal komme videre. I dag høres flere kritiske røster som mer enn antyder at man ensidig har fulgt et forskningsspor og satset alt på pre-beta amyloid respektive Tau teoriene. Industrien har investert milliarder og selv etter negative resultater har man forsøkt på nytt, omtrent i samme lei som før. Alzheimers sykdom er et av våre største helseproblemer Til dels fordi vi har blitt så dyktige til å unngå, respektive behandle en rekke potentielt dødelige sykdommer. Risikoen for å få sykdommen om man får lov til å leve lenge nok er tjuefem prosent.. Den eller de som klarer å utvikle et medikament som forhindrer at denne sykdommen oppstår, er sikret en enorm fortjeneste. Har industrien fått for stor makt når det gjelder å sette opp hvilke hypoteser som skal testes?  Vil man få en bredere tilnærming om forskerne var mindre avhengige av industriens støtte?

I Norge og resten av Norden har vi bedre muligheter til å drive forskning på folkehelseproblemer enn i de fleste andre land. Fra Helseundersøkelsen i Nord Trøndelag viste man nylig hvordan blodtrykket er knyttet til Alzheimers sykdom, men forholdet er komplisert og krever åpenbart ytterligere nitid forskning. Fra andre studier kommer  rapporter om beskyttende effekt av olivenolje, fiskeoljer og kaffe. Er dette veier som bør forfølges? Slike problemstillinger appellerer ikke til investorer eller industri, men de kan være begynnelsen på forskningsveier som leder til mer spesifikke forebyggende tiltak.

 I mellomtiden, mens vi venter på terapeutiske og forebyggende gjennombrudd, har vi bare en ting å gjøre: å sørge for at dagens pasienter og pårørende får leve i et samfunn som forstår deres problemer og letter deres hverdag.

26. januar 2023

Kvinnen i Manchester

«… i Manchester. Her viste en forskergruppe at det var en sammenheng mellom herpes virus i hjernen og apoliprotein E4 hos pasienter med Alzheimers sykdom. Gruppen har også vist at det dannes pre-beta amyloid og pTau i cellekulturer som har vært utsatt for herpes virus og at dette kan hindres ved bruk av antivirus medisiner. «

Forskergruppen jeg refererte til for nesten seks år siden var ledet av Ruth Izthaki. Hun begynte sin utdannelse i Cambridge, gjorde ferdig en avhandling, og fortsatte med forskning på chromatiner – komplekser av DNA og proteiner. Da hun var 34 år ble hun leder for et forskningsinstitutt i Manchester, men tolv år senere var hun uten arbeidsplass og jobb. Argumentet for at hun ikke passet inn var at hennes prosjekt om chromatin og kreft var for individualistisk, uten at hun ikke riktig forsto hva ledelsen mente med dette.

Hun fikk laboratorieplass hos en venn, Richard Sutton, som var virolog. Han mente at virus kunne spille en rolle ved Alzheimer´s sykdom, men ideen om at forkjølelsesvirus som herpes simplex 1 (HSV1) kom fra en amerikansk neuropatolog, Melvyn Ball i 1984. Han forfulgte ikke tankene, men Sutton og Izthaki begynte å undersøke om de kunne påvise DNA fra HSV1 i hjernen fra mennesker. En hypotese var at de burde kunne finne dette i hjernen til pasienter med svekket immunsystem, for eksempel ved immunosuppressiv behandling. Hos slike pasienter burde virus kunne formere seg. I 1986 publiserte de resultatene som bekreftet hypotesen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3016195/).

Hun fortsatt å arbeide med hypotesen at herpes virus kunne vært mulig årsak til Alzheimer´s sykdom, men dette ble møtt med uttalt skepsis og mye motstand. Det kom litt støtte fra mindre forskningsråd og kolleger, men søknad etter søknad til de store finansieringskildene ble avslått.

HSV1 overføres i hovedsak ved oral kontakt, og gir forkjølelsesår. Man anslår at 3,7 milliarder individer under 50 år bærer på HSV1 infeksjoner. De fleste er asymptomatiske. Teorien var at virus kommer gjennom blod-hjernebarrieren hos mange mennesker, og at virus ligger latent (dormant) i flere år. Aktivering av virus kan skje ved stressfylte situasjoner, hodeskader, immunosuppressiv behandling eller andre infeksjoner, med andre ord en rekke mer generelle faktorer som det kan være vanskelig å identifisere. Reaktiveringen av dormante virus skal så føre til ny HSV1 produksjon og inflammasjon med skade av nervevev som utvikler seg over år. Blant argumentene som støttet teorien var en sjelden, men alvorlig konsekvens av HSV1infeksjon, herpes simplex ensefalitt. Ved denne tilstanden ser man skader av hjernen i samme områder som ved Alzheimer´s sykdom.

Man visste at HSV1 kan finnes i det perifere nerveystemet, men virus hadde aldri vært påvist i hjernen hos mennesker som ellers hadde vært friske. I 1989 begynte forskerguppen å lete med hjelp av PCR i hjernevev hos pasienter med Alzheimer s sykdom, og i 1991 lyktes de å påvise virus DNA i hjernevev. Teknikken var usikker og kunne lett gi falske positive funn, men til slutt mente man at man var på rett spor. Problemet var at man fant det samme i hjernen hos individer som ikke hadde hatt Alzheimer´s sykdom. Nå er man tilbake til den gamle problemstillingen, én sykdom har ikke én årsak. HSV1 kan ikke være tilstrekkelig til å forsårsake sykdommen. Her kommer genetikken inn. I 1997 kunne man vise at apoE4 spilte en rolle ved perifer herpes, den samme genetiske varianten som øker risikoen for Alzheimer´s sykdom.

Men fortsatt var det uklart om HSV1 var et virus som bare er en følgesvenn i livet, eller om det virkelig spiller noe rolle for den patologiske forandringen i hjernen. Gruppen begynte å undersøke spinalvæske for å lete etter antistoffer til HSV1. De fant antistoffer både hos pasienter og friske kontrollpersoner. Neste skritt var å infisere hjerneceller med HSV1 og farge cellene med antistoffer som var spesifikke for amyloid og tau. Da oppdaget man akkumulering av begge proteintypene. Dette ble fulgt av studier som viste at amyloide plakk inneholdt viralt DNA. De viste også at anti-herpes behandling av cellekulturer reduserte skadene. Men fortsatt skulle det gå mange år før man begynte med terapeutiske forsøk rettet mot herpesvirus.

I 2019 startet Columbia University et randomisert kontrollert forsøk som skal være det første som tester ut et spesifikt antiviralt medikament: Antiviral therapy: Valacyclovir Treatment of Alzheimer’s Disease (VALAD) Trial: protocol for a randomised, double-blind, placebo-controlled, treatment trial http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2019-032112.

Nå pågår flere forsøk med antivirale medisiner, men så langt har man ikke kommet til noen endelige gjennombrudd. Likevel, mye taler for at Ruth Itzhaki har vært på rett spor i mange år.

Et lengre intervju med Ruth Itzhaki ligger på denne lenken:

https://theconversation.com/my-work-investigating-the-links-between-viruses-and-alzheimers-disease-was-dismissed-for-years-but-now-the-evidence-is-building-184201